中原大战爆发后，原先从直鲁联军里投降中央军的孙殿英部叛蒋并加入反蒋联军，与联军万选才部联合向苏北重镇徐州展开进攻。中央军立刻在皖北苏北一带先发制人，抢先进攻，且有飞机助战，来势汹汹，立刻击退了孙殿英部和万选才部。孙部退守亳州，万部退守归德。蒋介石命令顾祝同部、陈诚部乘胜追击，并亲自到前线督战，将亳州和归德包围。就在这时，归德城内的联军刘茂恩部临阵倒戈，诱捕了万选才，归德继而被中央军攻破。刘茂恩的反水给反蒋联军造成了很大的损失，使得联军在军事部署上陷入混乱。鲁西战场上，联军石友三部被中央军陈调元部给死死阻拦，无法前进。中央军趁机高歌猛进，攻入了豫东的兰考一带，与晋绥军主力展开拼杀。晋绥军猝不及防，孙楚部、杨效欧部遭到重大打击。中央军的先发制人以及刘茂恩的反水，使得中央军在一开始抢占了不少上风。
但很快，中央军便攻势受挫。晋绥军不善于大兵团机动作战，但擅长防御，因此转攻为守后立刻挡住了中央军的势头。与此同时，西北军悍将孙良诚、吉鸿昌同时率军增援晋绥军，击退了中央军陈诚部，并转入局部反击。西北军攻势凌厉，但善于防守的晋绥军在乘胜追击上颇为迟钝，再加上晋绥军和西北军配合不好，因此没有在有生力量上大规模地歼灭中央军。双方陷入拉锯激战，西北军骑兵猛将郑大章率数千骑兵一夜行军八十多里，突袭了已经落入中央军手中的归德，摧毁中央军飞机十多架，险些活捉在归德督战的蒋介石本人。中央军在陇海线战场上开始略陷颓势。
平汉线战场上也是炮火连天，中央军在这里的部队将领徐源泉、杨虎城等人都并非蒋介石嫡系，因此不怎么卖力死战。中央军的精锐在豫东，而不在豫南，因此平汉线战场上的中央军也落入下风。本来西北军将领建议突袭豫南，包围和歼灭河南境内的中央军，但冯玉祥过于刚愎自用，没有采纳这个正确的作战方针，而是调动豫南部队前往豫东和中央军精锐展开决战。使得中央军在平汉线战场上虽然落入下风，但没有陷入很大的危机里。
中央军两路战场都受挫，蒋介石不得不邀请于右任等国民党元老，向阎锡山、冯玉祥等人伸出橄榄枝，希望“和平解决争端”，但正占上风的阎冯等人根本不理睬，铁了心要彻底打垮蒋介石。汪精卫此时看蒋介石在军事上陷入了危境，愈发决心加入反蒋联军，和蒋介石彻底断绝关系，并打算另立政府和蒋介石的南京政府分庭抗礼。使得蒋介石的处境日益艰难。与此同时，连战连捷、士气大振的西北军在陇海线的高贤集、龙曲集一带对豫东中央军展开大规模的包围歼灭战，但由于蒋介石洞悉了西北军的意图，急从豫南平汉线一带调动上官云相部增援豫东陇海线，再加上冯玉祥独断独行地更改了西北军将领们的计划，使得西北军这场原本可以重创中央军主力的包围歼灭战的战果大打折扣，只击溃了奉命殿后的中央军张治中部，中央军各部纷纷溃退，但没有被消灭，不过这场战役对中央军的士气造成了很大打击。
南方战场上，桂军也奋勇进攻，攻入湖南并攻占长沙，威胁华中重镇武汉，使得中央军的不利处境雪上加霜。
士气高昂的西北军和晋绥军继续高歌猛进，对溃退的中央军穷追猛打，试图把战线恢复到战前的亳州、归德一带。但一直被围困在亳州的孙殿英部已经弹尽粮绝，实在撑不下去了，冯玉祥一时间对孙殿英鞭长莫及，只得命令孙殿英突围。孙殿英弃守亳州后，使得中央军迅速占领了该地。这也是中原大战前期内冯玉祥犯下的又一个重大错误，这让西北军乘胜追击并攻入蒋介石核心地盘江苏的可能性随着亳州的弃守而化为泡影。
5月23日，反蒋联军第八方面军司令樊钟秀在许昌前线被中央军飞机炸死，使得反蒋联军再次遭到重大损失。
虽然中央军暂时处处受挫，只在全面溃败中捡了一个亳州，但战事打了两个多月，西北军后劲不足的弱点也开始暴露出来。西北军崛起于较为贫瘠的西北，因此后勤补给十分薄弱。西北军反攻到皖北一带后，后方运输线越拉越长，使得西北军各部的弹药物资都得不到充足保障，不得不依赖晋绥军。晋绥军一开始对西北军还算慷慨大方，但慢慢的，变得消极起来。晋绥军装备堪称优良，但西北军郑大章的骑兵部队活动在中央军后方，非常需要电台，晋绥军却没有满足其要求。西北军本来就缺粮少药，恶战两个多月，士兵们开始连饱饭都吃不上，阎锡山对自家的晋绥军大手大脚、补给充足，按月发放军饷，对西北军则变得吝啬抠门起来。啃着咸菜的西北军官兵在看到晋绥军吃完后扔掉了空罐头时，无不气炸了肺，纷纷破口大骂阎锡山和晋绥军不讲义气。
尽管晋绥军和西北军之间慢慢产生了龃龉矛盾，但联军还是取得了不少战果。六月下旬，晋绥军傅作义部攻占了山东省会济南，把中央军韩复榘部全部驱赶到了黄河以南。蒋介石急忙动用铁路和军舰增派后备重兵，前往津浦线与晋绥军展开决战，晋绥军随之遭到重大损失。阎锡山不得不给西北军送去巨款、弹药、粮食，请求西北军协助。冯玉祥虽然不满阎锡山在战事开始后的种种破坏联盟的做法，但还是以大局为重，帮晋绥军在津浦线一带反击中央军，扭转了晋绥军的不利局势。但西北军追击中央军时，晋绥军恶癖复发，丢下西北军，退回了黄河北岸。此时正好天降大雨，西北军官兵们在大雨滂沱、遍地泽国的艰难境地里孤军奋战，最终被反击的中央军给击退。由于晋绥军不配合并抛弃盟友独自逃跑，不但使得联军攻占徐州的战略计划彻底泡了汤，还使得中央军能够从山东境内抽调部队增援原本已经岌岌可危的豫东战场。中央军慢慢喘过气后，在河南境内发动全面反攻。而在南方战场，广东粤军被蒋介石收买，进攻广西，直捣桂系的老巢，两湖战场上的桂军不得不放弃进攻，回援广西后方。种种迹象都显示，中央军开始扭转了不利局势，反蒋联军的处境则渐渐不利。冯玉祥认为北方战场都是因为晋绥军的自私自利而导致功败垂成的，因此怒骂：“阎锡山真不是个好东西。”
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